政策法规

保健食品注册技术审评细则 (征求意见稿)

 
保健食品注册技术审评细则
(征求意见稿)
1.总则... 2
1.1 制定依据... 2
1.2 适用范围... 2
2.申请材料接收... 2
3.技术审评程序及职责要求... 2
3.1技术审评工作程序... 2
3.2专家审查组技术审评职责要求... 5
3.3审评中心技术审评职责要求... 6
4.技术审评具体要求... 8
4.1安全性审评... 8
4.2保健功能审评... 13
4.3生产工艺审评... 16
4.4产品技术要求审评... 19
4.5标签说明书审评... 25
4.6技术审评结论... 26
4.7现场核查... 28
4.7.1核查组的组成... 29
4.7.2核查组职责分工... 29
4.7.3现场核查要求... 29
4.8复核检验... 29
4.9综合技术审评结论及建议... 30


1.总则

1.1 制定依据

为规范保健食品技术审评工作,根据《中华人民共和国食品安全法》、《保健食品注册与备案管理办法》等相关法律法规,制定本细则。

1.2 适用范围

本细则适用于保健食品注册申请、转让技术、变更注册、延续注册的技术审评。

2.接收材料

2.1注册申请人应按照有关规定,向受理机构提交注册相关申请材料。
2.2受理机构应按照《保健食品注册与备案管理办法》对申请人提交的注册相关申请材料进行形式审查,分别做出受理或不予受理的决定。
2.3受理机构受理申请材料后,应在3个工作日内将全部申请材料移送至审评中心。
2.4受理机构受理的注册相关申请材料,包括注册申请、复审申请、技术转让、变更注册、延续注册、证书补发、补充材料等。

3.技术审评工作程序及职责要求

收到受理机构移交的申请材料后,审评中心应根据审评工作量、注册申请类型等具体情况,按照相关工作程序和时限要求,组织专家审查组、审评中心审评员以及总局审核查验中心开展保健食品技术审评工作。
3.1技术审评工作程序
3.1.1新产品注册、增加保健功能变更注册、延续注册申请以及相关复审申请技术审评
3.1.1.1审评中心收到受理机构移交的申请材料后,应按规定的程序和要求,统筹安排审评任务,组建安全性、保健功能、生产工艺、产品技术要求等专家审查组,组织召开审评会议。
根据申请材料具体情况,增加保健功能变更注册申请和延续注册申请一般由保健功能专家审查组进行审评;相关复审申请材料一般由原作出“建议不予注册”结论的专家审查组进行审评。涉及复杂或综合性问题的,视情况可以组建其他专家审查组参与审评。
3.1.1.2专家审查组负责对申请材料进行技术审评,提出技术审评意见,并作出审评结论,讨论形成专家审查组审评报告。
3.1.1.3审评中心应同时组建审评中心工作小组,负责专家审评意见的初审以及审评会议的事务性工作。
3.1.1.4审评会议结束后,审评中心应对专家审查组提出的审评意见、审评结论和审评报告进行复核。
3.1.1.5审评中心完成专家审查组审评报告复核后,应根据各专家审查组审评结论,对产品作出整体审评结论,并完成后续工作。
3.1.1.6申请材料审评结论为“建议予以注册”,建议开展现场核查和复核检验的,审评中心应通知核查中心组织进行现场核查和复核检验。收到受理机构移交的现场核查报告和复核检验报告后,审评中心应组织审评中心审评员进行审核,并根据以下要求给予产品审评结论:
(1)现场核查结论或复核检验报告不符合要求的,应向注册申请人发放拟不予注册的书面通知;
(2)现场核查结论和复核检验报告符合要求的,应提出予以注册的综合审评结论和建议。
3.1.1.7申请材料审评结论为“补充材料再审”的,审评中心应向注册申请人发放审评意见通知书,注册申请人应按照补正通知的要求在3个月内一次提供补充材料:
(1)申请人未按时提交补充材料或经补充仍不符合要求的,应向注册申请人发放拟不予注册的书面通知;
(2)补充材料符合要求的,应按要求开展现场核查和复核检验。
3.1.1.8申请材料审评结论为“建议不予注册”,或者现场核查结论、复核检验结论为“不符合要求”或结论不明确的,审评中心应向注册申请人发放拟不予注册的书面通知。
注册申请人有异议的,自收到通知之日起20个工作日内向受理机构提出书面复审申请并说明复审理由,也可以申请现场答辩。复审的内容仅限于原申请事项及申请材料。审评中心应当及时组织专家审查组进行审评并作出复审决定:
(1)注册申请人未在20个工作日内提出复审申请或经复审维持不予注册建议的,应提出不予注册的综合审评结论和建议;
(2)改变不予注册建议的,应书面通知注册申请人。
3.1.1.9申请材料审评建议为“进一步研究核实”,需待有关问题解决后再继续审评的,审评意见应明确待解决的具体问题。审评中心组织对问题进行研究解决后,继续组织审评。
3.1.2补充材料、转让技术申请、变更注册申请(增加保健功能除外)、证书补发申请以及相关复审申请技术审评
审评中心收到受理机构移交的申请材料后,应按规定的程序和要求,组织审评中心审评员,明确审评人、复核人、审评意见签发人,统筹安排审评任务,开展技术审评,提出审评意见并作出审评结论,形成审评报告。
审评中心作出审评结论后,应按照3.1.1.6、3.1.1.7、3.1.1.8、3.1.1.9项的要求,开展后续工作。不涉及现场核查的申请材料,审评中心应根据审评中心审评员作出技术审评结论,形成综合审评结论及建议,报送总局。
3.2专家审查组技术审评职责要求
3.2.1专家审查组审评职责。专家审查组对新产品注册申请、增加保健功能变更注册申请、延续注册申请、审评中心提交专家审查组审评的其它申请以及相关复审申请材料进行技术审评,并对审评意见和审评结论负责。
3.2.2专家审查组组建。审评中心按照有关规定从审评专家库中随机抽取不同专业的专家组建专家审查组,包括安全性专家审查组、保健功能专家审查组、生产工艺专家审查组、产品技术要求专家审查组等。
各专家审查组应分别设专家审查组组长1人、专家秘书1人,各专家专业组成员人数4-6人。根据审评工作实际需要,审评中心可同时组建多个专家审查组,调整专家审查组专家人数或专家审查组比例。
3.2.3专家审查组审评要求。审评专家应当独立开展技术审评工作提出技术审评意见,秘书协助汇总各专家意见,专家审查组组长负责组织协调技术审评工作,讨论形成专家审查组审评报告。专家审查组审评报告,应当包括审评内容、审评依据、审评情况以及审评意见和结论,审评专家签字和审评日期等。报告内容应完整,意见应详实、事实应清楚,结论应明确,依据应充分。
3.2.4专家审查组争议问题处理。涉及争议问题无法达成一致意见,专家审查组专家人数少于7人的,应由审评中心增补有关专家至7人(含)以上后进一步研究论证,并形成会议纪要,作为同类产品或同类问题的审评依据。经研究论证仍无法达成一致意见的,以达到五分之四人数的意见作为专家审查组作出审评结论以及同类产品或同类问题的审评依据。
3.3审评中心技术审评职责要求
3.3.1审评中心审评职责。审评中心负责组织审评中心审评员,明确审评人、复核人、审评意见签发人,对补充材料、现场核查报告、复核检验报告、转让技术申请、变更注册申请(增加保健功能除外)、证书补发申请以及相关复审申请开展技术审评。
3.3.2建立核查监督和审评质量管理机制,加强审评质量管理。审评中心对技术审评发现涉及法律法规或需要统一审评尺度的问题,应及时请示总局或组织专题研讨,形成结论性意见或会议纪要后,作为同类产品或同类问题的审评依据。
3.3.3审评时限管理。审评中心接收受理机构移交的注册相关申请材料后,申请材料进入审评程序并开始计审评时限。
等待注册申请人领取审评意见通知书、等待注册申请人提交补充材料、现场核查、复核检验、复审、根据注册申请人的申请组织咨询、等待注册申请人校核批准证明文件及附件样稿的时间,为技术审评停滞时间,不计入审评时限。
3.3.4专家审查组审评质量及审评专家管理。对专家审查组的审评工作不符合技术审评程序和要求的情形,审评中心应及时纠正,必要时可以重新组织专家审查组进行审评。经重新审评确认,原审评专家出现审评错误的,应按《保健食品审评专家管理办法》的规定启动专家管理程序,记录审评专家失误情况。
3.3.5争议问题处理。专家审查组与审评中心意见不一致产生争议时,争议问题属法律、法规、规章、技术规范等有明确规定的,审评中心可按规定直接对专家审评意见及审评结论进行修正;争议问题属技术问题的,审评中心应扩大会议规模,对争议问题进一步论证,论证问题相关专业专家总人数应不少于9人,以达到五分之四人数的意见作为专家审查组作出审评结论以及同类产品或同类问题的审评依据。
3.3.6健全咨询服务。审评中心应建立预约咨询、书面咨询、现场咨询、电话咨询等多种咨询方式,及时公开咨询工作流程、技术审评有关要求以及相关回复等,畅通与注册申请人的咨询沟通渠道,提高审评效率,服务注册申请人。
注册申请人对审评意见或审评结论有异议的,可选择适当的咨询渠道,与审评中心充分沟通。涉及产品研发和技术审评的关键性和决策性问题的,一般应采用预约咨询或书面咨询方式进行咨询。必要时,审评中心应以召开研讨会、咨询会、现场核查等方式,对注册申请人提出的技术审评问题进行研究,并形成会议纪要或核查报告,作为技术审评的依据。涉及法规、政策问题的,应及时以书面方式请示总局。
审评中心在技术审评过程中,为提升审评质量和效率,降低决策风险,也可采用适当的咨询方式与注册申请人主动进行沟通。

4.技术审评具体要求

4.1安全性审评
应根据产品研发报告整体内容,对产品原料和辅料的使用依据、安全性论证报告、安全性试验评价材料、文献检索和筛选报告等进行技术审评,对产品配方、标签说明书、产品技术要求等有关内容进行审定,按以下要求对产品安全性进行审评:
4.1.1注册申请人不仅应提供科学依据的来源、目录和全文,还应与产品的配方、工艺等技术要求进行研究比对,并对产品安全性进行论证和综述。
4.1.2产品原料和辅料的使用依据应明确、合规、安全。食药总局公布的允许保健食品使用的物品,以及国家卫生和计划生育委员会公布的按照传统既是食品又是中药材物质目录中的物品、可以食用以及生产普通食品所使用的原料和食品添加剂,符合规定的使用范围、使用量和质量标准,可以用于保健食品。
使用上述范围内物品作为产品原料或辅料的,应提供明确的使用依据。使用其他物品作为产品原料或辅料的,应按照以下要求,提供材料证明其安全性:
(1)属食品添加剂,但使用范围或添加量与《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》(GB 2760)或《食品安全国家标准 食品营养强化剂使用标准》(GB 14880)及相关法规不一致的,应详细说明使用的合理性依据;
(2)属在我国部分地区有传统食用习惯的物品的,应提供省级以上行政主管部门出具的该原料传统食用习惯证明(应包括食用人群分布区域、食用人群数量统计估算、不少于30年的食用历史、食用或加工方法、每日食用量、发生不良反应或中毒事件有关情况等内容);
(3)属新原料的(包括在我国无传统食用习惯的动物、植物和微生物,从动物、植物和微生物中分离的成分,原有结构发生改变的食品成分,其他新研制的食品原料),应按照《新食品原料安全性审查管理办法》提供安全性评估材料;
(4)属普通食品,但食用部位、生产工艺、质量要求、食用方法和食用量等与该普通食品的传统食用习惯不一致的,应按照新原料的要求进行安全性评估;
(5)应结合原料和产品的提取、纯化、分离等工艺过程,对原料的安全性进行评估。与原材料或以传统工艺过程相比,化学组成、含量等内在质量发生明显改变的,应按新原料的要求对原料或产品进行安全性评估;
(6)补充维生素、矿物质等营养物质的产品,使用的原料属目录外原料(补充量、化合物种类或营养素种类等与保健食品原料目录不一致)的,应按规定提供食用安全性依据;
(7)国际公认、国外在膳食补充剂中广泛使用、安全性程度高、用量范围明确的化合物类原料,应提供国内外权威部门发布的使用情况、使用历史、用量范围等安全性科学依据。
4.1.3产品安全性论证报告应依据充足、科学合理、结论明确。
(1)产品配方应无配伍禁忌,不引起食用安全性问题;
(2)文献检索和筛选报告中文献选择和排除的原因和理由应科学合理,文献检索结果应充分支持产品及原料的安全性;
(3)适宜人群、不适宜人群、食用方法和食用量、注意事项等应科学合理,依据充足。产品拟定的适宜人群包括婴幼儿、孕妇、乳母等人群的,应提供充足的科学依据,充分证明产品食用安全性。
4.1.4产品安全性试验评价材料应符合有关规定,其样品来源应清晰,项目应齐全,设计应合理,操作应规范,结果应真实可信,结论应明确。试验或检验涉及的程序、方法、样品等,应符合以下要求:
(1)采用传统食品生产工艺生产、食用方法与传统食用方法相同,且原料推荐食用量为常规用量或符合国家相关食品用量规定的产品,一般不需要进行毒性试验;
(2)采用有机溶剂提取、纯化等非传统食品生产工艺的产品,或者原料用量超过常规用量或国家有关食用量要求的产品,或者配方中含两种及以上新食品原料的产品,或者以主管部门批准的允许用于保健食品的物质为原料生产的产品,应当进行急性经口毒性试验、遗传毒性试验、28天经口毒性试验,必要时增加90天经口毒性试验、致畸试验等;
(3)以保健食品新原料生产的产品,在提供原料的食用安全历史、主要成分、可能的有害成分及含量检测报告以及安全性评价文献等资料的基础上,应分别对新原料和使用该新原料生产的产品进行毒性试验和评价;
(4)国外多个国家(或地区)广泛食用或国内较大数量人群(或较大范围)有食用历史的新原料(不包括微生物类),原则上进行急性经口毒性试验、遗传毒性试验、28天经口毒性试验,根据试验结果决定是否增加90天经口毒性试验、致畸试验,生殖毒性试验和生殖发育毒性试验、毒物动力学试验、慢性毒性试验和致癌试验等;
(5)若国际权威组织已进行过系统的安全性评价并确定其食用安全的新原料,且有资料证明其与国际组织评价的物质一致,在提供国际组织安全性评价资料的基础上,可先进行急性经口毒性试验、遗传毒性试验、28天经口毒性试验,试验结果与国际组织评价结果一致的,不要求进行下一步的试验,否则应根据试验结果决定是否增加90天经口毒性试验、致畸试验,生殖毒性试验和生殖发育毒性试验、毒物动力学试验、慢性毒性试验和致癌试验等;
(6)国外少数国家(或地区)或国内局部地区有食用历史的新原料(不包括微生物类),若有关文献资料及成分分析未发现有毒性作用,且人群长期食用历史未发现有害作用的,原则上进行急性经口毒性试验、遗传毒性试验、90天经口毒性试验和致畸试验,根据实验结果决定是否增加生殖毒性试验和生殖发育毒性试验、毒物动力学试验、慢性毒性试验和致癌试验等;
(7)仅在个别国家(或地区)有食用历史的新原料(不包括微生物类),原则上应当进行急性经口毒性试验、遗传毒性试验、90天经口毒性试验、致畸试验、生殖毒性试验和生殖发育毒性试验,必要时增加毒物动力学试验、慢性毒性和致癌试验等;
(8)国内外均无传统食用习惯的新原料(不包括微生物类),原则上应当对该新原料进行急性经口毒性试验、遗传毒性试验、90天经口毒性试验、致畸试验、生殖毒性试验和生殖发育毒性试验,毒物动力学试验、慢性毒性和致癌试验等;
(9)新原料属于微生物的,应按照《新食品原料安全性审查管理办法》的要求进行毒理学相关试验;
(10)以新原料配伍其它原料生产的产品,原则上应当进行急性经口毒性试验、遗传毒性试验和28天经口毒性试验。必要时增加90天经口毒性试验、致畸试验等试验项目;
(11)针对孕妇、乳母、婴幼儿等特殊人群食用的保健食品,应当特别关注剂量设计以及是否存在生殖毒性和发育毒性,必要时还需检测某些敏感的神经毒性和免疫毒性指标;
(12)试验及研究用样品的名称、规格、感官、剂型、保质期、生产企业,以及试验报告或研究报告的试验申请人、研发人、研发单位、研发时间等信息,应与注册申请材料的相应内容一致,样品的来源应清晰、可溯源;
(13)安全性评价试验用样品批号应与保健功能评价试验一致,并为功效成分或标志性成分、卫生学、稳定性试验用三批样品之一;
(14)原则上,试验应使用完整包装的样品。因检验工作需要确需使用非定型样品的,可由注册申请人提供,但应经检验机构书面确认样品处理的具体要求及必要性和合理性,注册申请人提供非定型样品的生产和处理过程,并作为注册申请材料一并提交。必要时,可建议对非定型包装样品的试制生产记录以及检验用样品的一致性等情况进行核查;
(15)自报告签发之日起至注册申请受理之日止,安全性试验评价材料有效期为5年;
(16)品种鉴定报告鉴定的样品,应源自试验样品使用的原料。菌种毒力试验报告用菌种,应与试验样品使用的原料具有明确的相关性,真实反映试验样品使用原料的毒力;
(17)根据产品评价需要提供的其他试验报告应符合相关规定。
4.1.5产品配方、标签说明书样稿、产品技术要求的有关内容应与安全性论证结果相符。
4.1.6转让技术、变更、延续注册申请产品的安全性应符合现行法律、法规、规章、技术规范、强制性标准等的要求。
4.2保健功能审评
应根据产品研发报告整体内容,对产品保健功能论证报告、保健功能试验评价材料和人群食用评价材料、文献检索和筛选报告等进行技术审评,对产品品牌名和通用名、配方、标签说明书样稿、产品技术要求等有关内容进行审定,按以下要求对产品保健功能进行审评:
4.2.1注册申请人不仅应提供科学依据的来源、目录和全文,还应与产品的配方、工艺等技术要求进行研究比对,并对产品保健功能进行论证和综述。
4.2.2产品保健功能论证报告应数据充足、过程清晰、分析方法科学合理、结论明确真实。
(1)产品组方原理应明确清晰,产品配方配伍具有声称的功能应具有充足的理论支持;
(2)产品配方原料和辅料应具有明确的使用目的。配方主要原料具有功能作用的科学依据应充足,辅助原料的配伍必要性应明确。原料或产品有效成分的生产工艺、物质基础以及食用方法和食用量等技术要求与科学依据应相符。科学依据采用的保健功能评价方法和评价标准应科学合理,支持原料或产品有效成分的功能作用。
(3)文献检索和筛选报告中文献选择和排除的原因和理由应科学合理,文献检索结果应充分支持产品或原料的保健功能;
(4)适宜人群、不适宜人群、食用方法和食用量、注意事项等应科学合理,依据充足;
(5)申请2项及以上功能声称的,配方配伍科学依据、功能作用机理应具有相关性和内在联系,科学合理;
(6)补充维生素、矿物质等营养物质的产品,使用的原料属目录外原料(补充量、化合物种类、营养素种类等与保健食品原料目录不一致)的,应按规定提供营养学作用、补充的必要性等科学依据;
(7)国际公认、国外在膳食补充剂中广泛使用、保健功能和用量范围明确的化合物类原料,应提供国内外权威部门发布的指导性文件、使用历史、用量范围、保健功能等科学依据。
4.2.3保健功能评价试验材料和人群食用评价材料应符合有关规定,应样品来源清晰,项目齐全,设计合理,操作规范,结果真实可信,结论明确。试验或检验涉及的程序、方法、样品等,应符合以下要求:
(1)进行功能学人体试食试验之前,应当先完成必要的安全性毒理学试验、动物功能试验、卫生学试验,取得试验机构伦理委员会的伦理审查批件,试验合格的样品可进行功能学人体试食试验;
(2)伦理审查批件内容应包括:批件号、审查试验项目名称、申请人名称、试验机构名称、审查决定的明确阐述、伦理委员会的其他建议和要求、审查决定的日期、主任委员(或授权者)签名、伦理委员会盖章等;
(3)试验用样品应符合4.1.4(1)的要求;
(4)保健功能评价试验、安全性评价试验用样品批号应一致,并为功效成分或标志性成分试验、卫生学试验、稳定性试验用样品之一(保质期少于12个月(含)的产品除外,但应说明理由并提供新批次样品的卫生学试验报告);
(5)功能学人体试食试验应使用完整包装的样品。因检验工作需要,动物功能试验确需使用非定型样品的,应按照4.1.4(3)的要求提供材料;
(6)保健功能试验评价材料、兴奋剂、违禁药物成分等检测报告,自报告签发之日起至注册申请受理之日止,有效期为5年;
(7)根据产品评价需要提供的其他试验报告应符合相关法规的要求;
(8)补充维生素、矿物质等营养物质的产品,可以免于提供保健功能评价试验材料。
4.2.4产品品牌名和通用名应符合命名规定。产品配方、标签说明书、产品技术要求等有关内容应与保健功能论证结果相符。
4.2.5转让技术、变更、延续注册申请产品的保健功能符合现行法律、法规、规章、技术规范、强制性标准等的要求。产品已经列入保健食品原料目录,并符合相关技术要求的,应当按照备案程序办理备案。
4.2.6增加保健功能的变更申请,还应按照新产品注册申请的保健功能论证有关材料要求,提供保健功能论证报告、伦理审查批件、保健功能试验评价材料、人群食用评价材料、卫生学试验报告、变更后的标签说明书样稿等。
4.2.7延续注册申请产品的人群食用情况分析报告涉及的试食人群总样本数应不低于产品保健功能人体试食试验总样本数要求,受试者筛选、评价程序、评价标准等应符合有关规定。
4.3生产工艺审评
应根据产品研发报告整体内容,对生产工艺研究、生产工艺材料等进行技术审评,对产品属性名、产品配方、标签说明书、产品技术要求等有关内容进行审定,按以下要求对生产工艺进行审评:
4.3.1生产工艺相关研究材料应完整、规范,溯源性资料齐全。因产品未添加辅料、工艺简单成熟等具体原因,未开展辅料筛选、工艺优选等研究的,应说明原因。
4.3.2生产工艺研究过程和结果应真实完整,充分支持产品生产工艺的科学合理性,具有明确的工艺必要性和可行性。
(1)国产产品应涵盖从实验室工艺研究到中试工艺验证和工艺修正的全过程。首次进口产品应提供从实验室工艺研究到规模化工艺生产的全过程;
(2)应根据配方组成、食用方法、适宜人群等,对原辅料的理化性质、生物学特性、剂型选择的必要性和合理性等进行综合分析论证,充分阐述剂型选择和规格确定的科学合理性。产品的剂型和规格应科学、合理、安全,支持产品的保健功能,与产品适宜人群、不适宜人群、食用方法和食用量等相关内容相符;
(3)应充分考虑工艺必要性、保持产品稳定、与其他原辅料及直接接触产品的包装材料不发生化学变化、不影响产品的检测、尽可能少的辅料用量下获得良好的制剂成型性等方面情况,设计和开展辅料筛选试验,并出具辅料筛选试验报告;
(4)应详细说明主要生产工艺和关键工艺参数的优选过程,提供提取精制、制剂成型、灭菌方法、直接接触产品的包装材料选择等方面的工艺研究试验数据,出具主要生产工艺和关键工艺参数优选研究报告;
(5)根据生产工艺研究结果,应开展多批次中试以上生产规模的生产工艺验证,以达到验证工艺稳定可行、对工艺过程及工艺参数进行修正的目的。应提供中试工艺验证车间符合《保健食品良好生产规范》的证明文件、研究时间、委托合同等相关材料,并详细说明中试生产工艺验证、中试生产工艺流程及工艺修正的研究过程和研究结果。
一般情况下,中试研究的投料量为配方量(以制成1000个制剂单位计算)的10倍以上。可根据剂型、配方组成、研发用样品需求等的具体情况,适当调整中试规模,但均要达到中试研究的目的;
(6)应提供至少3批中试产品的生产验证数据及自检报告。中试生产验证数据应包括批号、原辅料投料量、半成品得量得率、理论产量、实际产量、成品率等;
(7)中试产品自检报告应包括产品技术要求全部技术指标。
4.3.3生产工艺材料相关内容应与生产工艺研究结果相符。提取物等原料应提供详细的提取工艺。生产过程中使用的加工助剂应符合GB 2760及相关规定。
4.3.4产品属性名应符合命名规定。产品配方、标签说明书、产品技术要求等有关内容应与生产工艺材料相符。
4.3.5产品生产工艺的真实性、可行性、合理性应通过试制现场核查进一步确证。
4.3.6转让技术注册申请产品的质量可控性应符合现行法律、法规、规章、技术规范、强制性标准等的要求,并应通过试制现场核查及复核检验确证。但是,样品试制场地和条件与原注册时未发生变化的,提供相关证明文件,可以免于进行试制现场核查及抽样复检。
4.3.7改变产品辅料用量、生产工艺的变更申请,应提供变更的必要性、合理性依据,以及变更事项相关研究报告;变更后产品质量可控性与原注册产品实质等同的研究资料;三批产品功效成分或标志性成分、卫生学、稳定性试验报告;变更后的标签说明书样稿和产品技术要求等材料。变更申请材料经审评符合要求后,应组织开展现场核查并抽取下线样品封样送复核检验。
4.3.8延续注册产品,经省级食品药品监督管理部门核实的注册证书有效期内产品的生产销售情况以及生产质量管理体系运行情况的自查报告,内容应完整、真实。在注册证书有效期内应进行过生产销售,生产质量管理体系运行良好。
4.4产品技术要求审评
应根据产品研发报告整体内容,对产品技术要求研究、产品稳定性考察、送审样品以及功效成分或标志性成分、卫生学、稳定性试验报告等进行技术审评,对产品配方、标签说明书和产品技术要求等有关内容进行审定,按以下要求对产品技术要求进行审评:
4.4.1产品技术要求相关研究材料应完整、规范,溯源性资料齐全;
4.4.2产品技术要求研究报告应真实完整、科学合理、准确可靠。
质量控制指标的选择应反映产品的真实属性,达到控制产品质量的目的;指标值的制定应科学、合理,符合法律法规、规范性文件、强制性国家标准等的规定,并与申请材料相关内容相符;检测方法应符合适用性、准确性和重现性的要求;原辅料质量要求应完整、规范,来源和制定依据应真实、科学、合理,其质量要求不得低于国家相关标准、地方标准;补充维生素、矿物质等营养物质的产品,其营养素含量范围应符合保健食品原料目录的规定。
(1)针对提取物以及与产品功能相关的主要原料,应提供鉴别方法研究报告,详细说明鉴别方法研究的过程和依据。鉴别方法应满足专属性强、重现性好、灵敏度高的要求,一般包括:理化鉴别,如显色反应、沉淀反应等;显微鉴别,应附显微鉴别组织特征图或照片;薄层鉴别,应附薄层色谱图彩色照片。
(2)应详细说明产品理化指标的选择、指标值制定及其检测方法研究的过程和依据,理化指标应符合以下要求:
应符合现行法规、规范性文件、强制性标准、《保健食品检验与评价技术规范》、《中国药典》“制剂通则”项等的有关规定;
主要包括一般质量控制指标(如水分、灰分、崩解时限等)、污染物指标(如铅、总砷、总汞等)、真菌毒素指标,以及合成色素、防腐剂、甜味剂、抗氧化剂、加工助剂残留等;
根据产品及检测方法的具体情况,某些指标无法检测的,应提供详细说明;
对检测方法的适用性、准确性和重现性不确定的,应对检测方法进行研究和确证,提供方法学研究及验证报告。
(3)应详细说明产品功效成分或标志性成分指标选择、指标值制定及其检测方法研究的过程和依据,提供研究报告。
应提供科学依据,详细说明指标及指标值与产品保健功能的相关性,具有量效关系的成分应为功效成分指标,具有因果关系的成分应为标志性成分指标;功效成分或标志性成分指标应为主要原料含有的特征成分,性质稳定;对多原料组方产品,应综合考虑配方各主要原料所含的活性成分、特征成分、提取工艺、组方特点等情况,选择制定多个功效成分或标志性成分指标。
功效成分或标志性成分指标值的确定依据包括:产品生产过程中原料投入量、成分的转移率或损耗;多批次产品的检验结果及检验方法的精密度、重现性;不同来源不同产地动植物原料的成分含量变化情况研究;成分含量的功能性及安全性评价资料。
功效成分或标志性成分检测方法为注册申请人研发的,应对检测方法的适用性、准确性和重现性进行研究(一般应包括准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性范围等内容),提供方法学研究及验证报告。功效成分或标志性成分检测方法为国家标准、地方标准或规范性文件的,应验证检测方法对产品的适用性。
(4)《中国药典》“制剂通则”项下有相应要求的产品剂型,应制定装量差异或重量差异指标,并符合要求;普通食品形态产品应制定净含量及允许负偏差指标,并符合《定量包装商品净含量计量检验规则》(JJF 1070)规定。
(5)应提供全部原辅料的质量要求,说明质量要求的来源和依据;质量要求为国家标准、地方标准、行业标准的,应列出标准号;
质量要求为企业标准的,应提供与类似原辅料国家标准、地方标准、行业标准、国际标准的检索和对比情况;质量要求内容一般包括原料名称(对品种有明确要求的,应明确其具体品种和拉丁学名)、制法(包括主要生产工序、关键工艺参数等)、组成、得率、感官要求、一般质量控制指标(如水分、灰分、粒度等)、污染物(铅、总砷、总汞、溶剂残留等)、农药残留量、功效成分或标志性成分、微生物等。内容有缺项难以或无需制定的,应说明原因。
4.4.3产品稳定性研究应符合《保健食品稳定性试验指导原则》,研究结果和结论应科学、可靠,并符合规定。
(1)应按照《保健食品稳定性试验指导原则》的要求,对注册申请产品的储存方法、直接接触产品的包装材料、保质期等进行考察,出具研究报告。
(2)产品稳定性重点考察指标,主要包括感官、功效成分或标志性成分、微生物、崩解时限(溶散时限等)、水分、pH值、酸价、过氧化值、国家相关标准及现行法规有用量限制的抗氧化剂、列入理化指标中的特征成分等随储存条件和贮存时间容易发生变化的指标。
产品非稳定性重点考察指标,主要包括鉴别、灰分、污染物(如铅、总砷、总汞等)、农残(如六六六、滴滴涕等)、真菌毒素、国家相关标准及现行法规有用量限制的合成色素和甜味剂等随储存条件和贮存时间不易发生变化的指标。
(3)注册申请人应对产品稳定性重点考察指标在稳定性试验条件下的变化情况进行研究,同时可以视情况选择其他非重点考察指标一并进行稳定性研究。
4.4.4产品技术要求有关内容应符合法律、法规、规章、规范性文件及强制性标准的要求。根据研发结果综合确定的产品技术要求应规范完整,与相关研发内容一致。产品技术要求包括以下内容:
【产品名称】包括中文名称和汉语拼音名,符合保健食品命名规定。
【原料】应按配方材料列出全部原料的名称。各原料顺序按功效作用或用量大小排列。
【辅料】应按配方材料列出全部辅料的名称。按用量大小列于原料后。
【生产工艺】应以文字形式描述主要生产工艺,包括主要工序、关键工艺及其参数等。
【直接接触产品包装材料的种类、名称及标准】应以文字形式描述。
【感官要求】应以列表形式描述产品的外观(色泽、状态等)和内容物的色泽、滋味、气味、状态等项目。一般不对直接接触产品的包装材料的外观、硬胶囊剂的囊壳色泽等进行描述。
【鉴别】应以文字形式描述。
【理化指标】应以列表形式标明理化指标名称、指标值、检测方法。检测方法为国家标准、地方标准或规范性文件的,应列出标准号或规范性文件的文题文号;检测方法为申请人研究制定或对国家标准、地方标准进行修订的,应列出检测方法全文。
【微生物指标】应以列表形式标明微生物指标名称、指标值、检测方法,应符合《食品安全国家标准 保健食品》(GB 16740)的要求。
【功效成分或标志性成分含量和测定方法】应以列表形式标明功效成分或标志性成分名称、指标值、检测方法。检测方法为国家标准、地方标准或规范性文件的,应列出标准号或规范性文件的文题文号;检测方法为申请人研究制定或对国家标准、地方标准进行修订的,应列出检测方法全文。
【装量或重量差异指标(净含量及允许负偏差指标)】应以文字形式描述装量或重量差异指标(净含量及允许负偏差指标)。
【原辅料质量要求】质量要求为国家标准、地方标准、行业标准的,应列出标准号;为企业标准的,应以列表形式列出指标及指标值。
4.4.5送审样品包装应完整、无破损且在保质期内,标签主要内容应与申请材料中说明书内容一致,应标注样品的生产日期、生产单位,样品质量应合格,并与申请材料其他内容相符。
进口产品提供的在生产国(地区)上市的包装、标签、说明书实样,应与在生产国(地区)上市销售的产品完全一致。
4.4.6功效成分或标志性成分、卫生学、稳定性试验报告应符合规定,检验方法应与申请材料中的测定方法以及相关说明一致,产品质量应稳定可控。
4.4.7产品技术要求的科学性、复现性、适用性以及产品质量可控性应通过复核检验确证。
4.4.8转让技术、变更、延续注册申请产品的质量可控性应符合现行法律、法规、规章、技术规范、强制性标准等的要求。转让技术注册申请的功效成分或标志性成分、卫生学、稳定性试验报告应符合规定,检验方法应与申请材料中的测定方法以及相关说明一致,产品质量应稳定可控。
4.4.9改变产品规格、直接接触产品的包装材料、保质期、产品技术要求的变更申请,应提供变更的必要性、合理性依据,以及变更事项相关研究报告;变更后产品质量可控性与原注册产品实质等同的研究资料;三批产品功效成分或标志性成分、卫生学、稳定性试验报告;变更后的标签说明书样稿和产品技术要求等材料。变更申请材料经审评符合要求后,应组织开展现场核查并抽取下线样品封样送复核检验。
4.4.10延续注册申请产品,检验机构出具的注册证书有效期内的产品技术要求全项目检验报告,检验方法与产品技术要求的测定方法以及相关说明一致,测定方法科学、复现、适用,产品质量稳定可控,检验结果符合现行法规、技术规范和产品技术要求的规定。
4.5标签说明书审评
各项内容应规范、完整,符合现行法规、技术规范、强制性标准等的规定,与产品研发报告相关内容相符。包括以下内容:
【产品名称】由商标名、通用名和属性名组成,应符合命名规定。
【原料】应按配方材料列出全部原料的名称。各原料顺序按功效作用或用量大小排列。
【辅料】应按配方材料列出全部辅料的名称。按用量大小列于原料后。
【功效成分或标志性成分及含量】成分名称、含量及标示,应与产品技术要求相应内容一致。
【适宜人群】应为经研发综合确定的,食用安全、具有明确功能需求的人群,应明确具体的人群范围。
【不适宜人群】应为经研发综合确定的,不能保证食用安全或与功能需求不相符的人群,应明确具体的人群范围。
【保健功能】经技术审评,产品保健功能符合要求的,其功能声称应为“有一定的试验数据及科学依据支持该产品具有XX的功能”。
【食用量及食用方法】应为经研发综合确定的食用量及食用方法,并与安全性、保健功能试验评价材料相符。食用方法应明确。
【规格】应为最小制剂单元的重量或者体积(不包括包装材料;胶囊剂指内容物;糖衣片或丸指包糖衣前的片芯或者丸芯),应与产品食用方法相匹配。酒类产品应注明酒精度。
【贮藏方法】应经稳定性考察和试验等综合确定。贮藏方法为冷藏等特殊条件的,应列出具体贮藏条件。
【保质期】应经研发综合确定。以“XX月”表示,不足月的以“XX天”表示。
【注意事项】应注明本品不能代替药物。必要时还应根据研发情况、科学共识以及产品特性增加相应内容。
4.6技术审评结论
4.6.1申请材料安全性、保健功能、质量可控性科学依据充足,符合以下要求的,审评结论应为“建议予以注册”:
(1)申请材料完整、合理、科学,产品配方科学依据充足,能够支持产品的安全性和声称的保健功能;
(2)原料及产品的生产工艺合理可行、质量可控,产品技术要求和检验方法科学可复现;
(3)产品名称、配方、标签说明书样稿主要内容、产品技术要求规范并符合规定;
(4)根据规定免于现场核查及复核检验,或现场核查结论及复核检验结论为符合要求;
(5)变更申请的理由依据充分合理,不影响产品安全性、保健功能和质量可控性,不导致产品质量发生实质性改变;
(6)延续注册产品的安全性、保健功能和质量可控性符合要求,在注册证书有效期内进行过生产销售,注册人在规定时限内提交延续申请。
4.6.2申请材料安全性、保健功能、质量可控性科学依据充足,符合以下情况之一的,审评结论应为“补充材料再审”:
(1)需要对产品的非稳定性重点考察指标进行补充研究的;
(2)需要对不涉及安全性、保健功能、质量可控性科学依据的申请材料进一步规范完善的;
(3)按有关规定需要对申请材料进一步调整或规范的。
4.6.3符合下列情况之一的,审评结论应为“建议不予注册”:
(1)申请材料前后矛盾、不一致,存在真实性问题的;
(2)未按要求提供溯源性资料,或未按要求进行科学论证和综述的;
(3)产品安全性、保健功能或质量可控性不符合要求,或者科学依据不充足的;
(4)未进行功效成分或标志性成分检测方法验证的;
(5)产品稳定性考察不完整或不符合规定的;
(6)逾期未提供补充材料或者未完成补正的;
(7)依法属于备案管理的产品的;
(8)补充维生素、矿物质等营养物质的产品,不符合《保健食品保健功能目录原料目录管理办法》规定的原料目录纳入标准的;
(9)现场核查或复核检验结论为“不符合要求”,或现场核查或复核检验结论不明确的;
(10)转让技术产品的产品质量不符合原注册产品技术要求的;
(11)变更申请事项导致产品质量发生实质性改变,或不能充分证明变更申请事项科学、合理的;
(12)延续注册申请产品的安全性、保健功能和质量可控性依据不足或者不再符合要求,在注册证书有效期内未进行生产销售,或注册人未在规定时限内提交延续申请的;
(13)由于申请人不履行配合义务等原因,导致技术审评、现场核查或复核检验等工作无法开展的。
4.6.4符合下列情形之一的,审评建议应为“进一步研究核实”,审评中心应组织研究解决问题后,继续组织审评:
(1)需要调阅原始资料或组织有因核查,核实申请材料真实性、安全性、保健功能、质量可控性的;
(2)产品动物试验使用去除全部或部分辅料的非定型样品,审查组建议对非定型样品进行试制现场核查的;
(3)申请材料经审查符合要求,根据审查组的建议需要通知核查中心开展现场核查和复核检验的;
(4)技术审评存在较大争议或意见分歧,需要通过咨询相关主管部门、召开专家研讨会等形式明确审评要求的。
4.7现场核查
审评中心根据申请材料的审查情况,作出需要开展现场核查决定的,应当在5个工作日内向核查中心送达现场核查书面通知。核查中心收到现场核查通知后,应当根据通知内容和要求及时组建核查组,明确职责分工,在30个工作日内完成现场核查工作。
现场核查工作实行核查组负责制。核查组对符合现场核查要求的下线样品封样,送复核检验机构检验,并要求复核检验机构在收到样品之日起60个工作日内完成复核检验,将现场核查报告及复核检验报告送交受理机构。

4.7.1核查组的组成

核查中心收到核查通知后,应当根据核查通知要求及有关规定组建核查组,并明确核查组各成员的职责分工。核查组设组长1人,核查员人数不得少于3人,此外省级及所在地食品药品监督管理部门不得少于1人。

4.7.2核查组职责分工

(1)核查组长负责组织协调开展现场核查工作,明确各成员职责分工,汇总核查意见,明确现场核查结论,按照程序审定并出具现场核查报告。对符合要求的下线样品封样,送复核检验机构检验,督导复核检验机构完成复核检验,提交复核检验报告;
(2)省级及所在地食品药品监督管理部门派员作为观察员参与核查,但不参与核查意见和核查结论。

4.7.3现场核查要求

核查组应当按照核查通知以及申请材料中产品研发报告、配方、生产工艺等技术要求,对产品工艺合理性和可行性进行动态核查。核查组核查前应当制定现场核查方案,召开现场核查会议,现场核查结束后应将核查情况向申请人通报并确认。对于核查中发现的问题有异议的,申请人应当提供书面说明。核查组出具的核查意见及结论应当明确。现场核查报告认为申请材料不真实、无法溯源复现或者存在重大缺陷的,核查结论应为“不符合要求”,可不对下线样品进行封样。
4.8复核检验
复核检验机构应当严格按照申请材料中的测定方法以及相关说明进行操作,对测定方法的科学性、复现性、适用性进行验证,对产品质量可控性进行复核检验,完成复核检验后,将复核检验报告送交受理机构。复核检验机构出具的复检结论应当明确。复核检验结论认为测定方法不科学、无法复现、不适用或者产品质量不可控的,复核检验结论应为“不符合要求”。

4.9综合技术审评结论及建议

审评中心应根据申请材料审评结论、现场核查及复核检验结论,对产品作出“建议予以注册”或“建议不予注册”的综合审评结论及建议,并在5个工作日内报送总局。
4.9.1符合以下情形之一的,审评中心应当拟定保健食品批准证明文件及附件样稿,并通知申请人在5个工作日内登录保健食品注册系统进行校核确认后,作出“建议予以注册”的综合审评结论及建议(未在规定时限内校核确定的,视为申请人对拟定的保健食品批准证明文件及附件样稿无异议):
(1)申请材料审评结论为“建议予以注册”,且现场核查结论及复核检验结论均为符合要求的;
(2)转让技术、变更注册或延续注册申请材料审评结论为“建议予以注册”,按要求无需开展现场核查及复核检验的。
4.9.2符合以下情形之一的,审评中心应当作出“建议不予注册”的综合审评结论及建议:
(1)申请材料审评结论为“建议不予注册”的;
(2)现场核查或复核检验结论为“不符合要求”,或者现场核查或复核检验结论不明确的;
(3)经复审,维持不予注册建议的。
 


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